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L'opera più antica presente nella chiesa di Santa Sofia, nonchè quella cui è attribuito maggior valore artistico, è la Madonna in trono con Bambino e angelo che suona il liuto (o angelo musicante), di Domenico Mancini. Sul primo gradino, a destra, compare la firma: Ops.dominici.mancinj.venetjs.p./1511 Quest'opera costituiva la parte centrale di un trittico che si trovava nel soppresso convento di san Francesco, e fu trasferita in Santa Sofia nel 1795 ad opera della Confraternita della Santissina Concezione. Ora si trova in un piccolo ambiente tra il terzo e quarto altare di sinistra del duomo. Nel 2016 la pala è stata esposta a Londra per la mostra "L'età di Giorgione", allestita dalla Royal Academy of Arts di Londra.
È l'unica opera firmata di Domenico Mancini, un artista non molto conosciuto, (Pizzamano) "forse di origine trevigiana, attivo a Venezia nella prima metà del cinquecento. Certa è la sua formazione in ambito lagunare, a diretto contatto con Giovanni Bellini e Palma il Vecchio. Tuttavia è da rilevare che non ci troviamo di fronte a un modesto pittore, che replica senza fantasia i moduli dei maestri, ma a un artista che si esprime attraverso una pittura palpitante in cui il mirabile impasto cromatico trova riscontro solo nella pittura tonale del Giorgione. A tal proposito Roberto Longhi lo definì felicemente 'un giorgionesco di buona razza', anche se ancora legato a moduli compositivi di matrice quattrocentesca".
Mancando riferimenti certi ad altre opere del Mancini, si è arrivati ad ipotizzare che l'opera sia stata rielaborata da Giovanni Luteri, detto Dosso Dossi, nel periodo in cui il pittore ferrarese operava in san Biagio. Resta comunque una pala di grande rilievo, con riferimenti coloristici alla scuola lagunare e del Giorgione.
