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Nel 1529 si trova l'ultimo riferimento al giuspatronato dei Cattaneo. Qualche anno dopo la chiesa risultava in uno stato di notevole degrado, per cui nel 1556 il legato apostolico cardinale Carlo Carafa concesse il giuspatronato perpetuo ai Molin, nobile famiglia veneziana, a patto che si impegnassero a restaurare la chiesa. Dieci anni dopo, nel 1566, la chiesa era ricostruita e venne consacrata dal vescovo Canani. Nella sua visita pastorale del 1604 il monsignor Claudio Peroto rileva che la chiesa era ad unica navata, aveva otto cappelle e nove altari, il coro, e l'altare maggiore che era rivolto a est. Il Campanile era a nord e il cimitero a nordest.
A metà settecento la situazione torna a presentarsi molto precaria. In una propria relazione del 1730 il perito pubblico Bartolo Albori dichiara che Santa Sofia è decadente, rovinosa e piena di crepe. I giuspatroni Molin prima, e Minio successivamente, dimostrano di non interessarsene, e allora comincia un periodo in cui dapprima si tenta di provvedere con interventi tampone. Successivamente, durante lungo canonicato dell'arciprete Martinelli, che va dal 1739 al 1768, i lavori continuarono: fu rifatta la copertura della chiesa, fu costruito l'altare maggiore del Santissimo Sacramento, fu acquistato un nuovo organo. Da parte sua il Conte Emilio Gherardini fornì la capella di san Pietro Martire di un nuovo altare ligneo con la statua di San Vincenzo Ferreri lavorati ed intagliati da Bortolo Ponzilacqua.
Ma il passo, che alla fine darà alla chiesa la struttura che noi oggi conosciamo, è del 1760 con la decisione della fabbriceria di ricostruire di sana pianta la chiesa. Fu incaricato di redigere il progetto l'architetto Angelo Santini. e un po' alla volta, disponibilità finanziarie permettendo, i lavori furono eseguiti. Nel 1777 l'arciprete Brusantin benedisse la prima pietra della facciata, e successivamente, nel 1778, con il nuovo arciprete, l'attivissimo e dinamicissimo don Domenico Scipioni, i lavori ebbero una decisiva accelerazione: fu costruita una nuova canonica, furono realizzate le tre navate e la copertura della nuova chiesa. Per la nuova facciata si affidò il progetto all'architetto Don Antonio Francesco Baccari. Nel 1779 la struttura architettonica della chiesa era finita; la consacrò il vescovo Arnaldo Speroni il 30 
settembre 1792, ma si continuò con le decorazioni. Del 1793 è la grande pala del pittore veneziano Carlo Alvise Fabris, rappresentante il Martirio delle figlie di santa Sofia, posta a ornamento dell'altare maggiore. Tutti, o quasi, gli altari vennero abbelliti con i preziosi marmi provenienti dal convento di San Francesco, che era stato soppresso e che l'acquirente, il nobile veneziano Polo Minio aveva prontamente demolito nel 1785. Da
San Francesco arrivarono anche altre opere, tra cui la pala del Mancini Madonna in trono con Bambino e angelo che suona il liuto.
Nel 1794 Don Scipioni incaricò il pittore Tommaso Sciacca, che già aveva operato a Lendinara e in provincia di Rovigo, di ornare con pitture a fresco la chiesa. Si cominciò con la cupola; lo Sciacca aveva già predisposto bozzetto, ma morì poco prima di iniziare il lavoro; e allora Don Scipioni incaricò Giorgio Anselmi, a quei tempi famoso pittore veronese. Anselmi partì presumibilmente dal bozzetto che lo Sciacca aveva già predisposto di comune accordo con Don Scipioni, e dipinse la cupola con il Trionfo della religione secondo l'Apocalisse di San Giovanni Battista. A completamento della cupola dipinse anche i quattro Dottori della Chiesa: Sant'Agostino, Sant'Ambrogio, San Gregorio Magno e San Girolamo in ciascuno dei quattro pennacchi e, nel catino dell'abside dipinse la Trasfigurazione di Cristo. La morte dell'Anselmi per la caduta dall'impalcatura interruppe temporaneamente l'attività di decorazione della chiesa di Santa Sofia.
